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　　突触后密度（PSD）是一个紧密连接的蛋白质网络，通过神经递质受体、结构衔接蛋白和信号分子之间的相互作用来确保突触功能。PSD的破坏可能导致包括自闭症谱系障碍和认知功能障碍等神经系统疾病。作者发现衔接蛋白SKT特异性定位于树突棘，与PSD-95和SHANK3相互作用。SKT基因敲除小鼠出现树突棘密度与形态异常，伴有RhoA/Rac1活性失调，神经元同步化和成熟延迟以及突触前k8凯发官网、后功能受损。行为学上表现为过度理毛、运动协调障碍和认知功能缺陷。结果表明SKT通过与PSD蛋白互作，在突触结构与功能调控中起关键作用。

　　SKT与p140Cap同属一个小蛋白家族，序列同源性高并含多个蛋白互作结构域及内在无序区。特异性抗体检测显示，SKT在脑中表达为177 kDa和148 kDa两种剪接亚型，出生后表达上升，成年后维持稳定，主要富集于前、后脑皮层且特异性表达于神经元而非星形胶质细胞。分级分离实验表明，SKT主要定位于含PSD-95的突触后Triton不溶性组分。免疫荧光显示，SKT分布于树突棘样结构，与PSD-95部分共定位，提示其存在于兴奋性突触。此外，SKT也与抑制性突触标志物vGAT共定位，提示其可能参与兴奋性和抑制性突触的调控。

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　　通过在SKT基因第7号外显子插入新霉素抗性盒成功构建SKT-KO小鼠，其SKT蛋白完全缺失，但存活和遗传正常，部分表现为“镰刀状尾巴”。体外培养的SKT-KO神经元在第16天时PSD-95斑点面积和密度显著降低，提示突触发育受损。在第14天转染GFP标记树突结构，发现KO神经元树突棘总密度下降，蘑菇状（成熟）棘减少，丝状伪足（未成熟）增多，提示树突棘生成与成熟障碍。结果显示，在SKT-KO神经元中重新表达全长SKT或其N端片段均可显著恢复蘑菇状棘比例、提高总棘密度并减少丝状伪足，其中全长蛋白效果更强。表明SKT缺失导致树突棘形态和成熟缺陷且该表型可通过外源表达SKT或其功能片段逆转。

　　作者对SKT-KO小鼠进行了一系列行为学测试。在日常活动方面，KO小鼠夜间挖掘活动减少。旷场实验中，其总移动距离减少，理毛时间显著延长，提示刻板行为增加，但焦虑水平和基本运动能力无差异。新物体识别实验显示KO小鼠短期记忆受损。转棒实验中跌落潜伏期更短，表明运动协调能力下降。凯发k8国际首页登录巴恩斯迷宫实验显示，SKT-KO小鼠空间记忆总体正常，学习速度略快，探测试验中对目标象限偏好更强可能反映认知灵活性降低，但逆转学习能力与野生型相当。迷宫箱测试结果表明，KO小鼠在首次面对复杂任务时解决更慢，随挑战升级表现更差，最终任务成功率显著低于对照组，提示执行功能和问题解决能力受损。综上，SKT缺失不影响基本活动和焦虑，但导致刻板行为增加、认知与运动功能障碍。

　　综上所述，作者分析了SKT与最关键的突触后密度支架蛋白PSD-95和SHANK3的相互作用，揭示了其在突触信号转导中的作用。这些发现为未来研究SKT在神经系统疾病中的作用及潜在治疗策略奠定了基础。